肥胖症作为一种常见的慢性内分泌代谢疾病,发病率呈逐年上升的趋势,已成为全球性的公共健康难题。肥胖症不仅能增加高血压、冠心病、2型糖尿病的发病率和死亡率,还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎以及精神发面的疾病。因此,研究肥胖病因并开发出安全有效的减肥药物,已成为世界关注的研究领域。N-硬脂酰酪氨酸(N-stearoyltyrosine,NST)为内源性大麻素类似物,通过抑制脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)延长多种内源性酰胺类递质的作用时间,从而对抗脑缺氧缺糖(oxygen glucose deprivation,OGD)引起神经元损伤。在前期药动学研究中,我们发现NST能够降低KM小鼠体重。为了增加NST的水溶性,改善其成药性,我们将NST转化为其二钾盐形式,并对其减肥活性展开研究。本文首先优化了N-硬脂酰酪氨酸二钾盐(N-stearoyltyrosine dipotassium,NST-2K)的活性酯制备及纯化方法,从而为减肥活性的整体动物研究提供高产量及高纯度的NST-2K。随后,我们应用小鼠营养性肥胖(diet-induced obese,DIO)模型,对NST-2K的减肥活性进行了研究。C57BL/6小鼠经高脂饲料诱导11周后,DIO模型建立成功。DIO小鼠经不同剂量NST-2K干预4周后,我们发现60 mg/kg/day及100 mg/kg/day NST-2K在抑制DIO小鼠体重增长,降低腹腔脂肪质量及脂肪细胞体积的同时,不对动物食欲产生抑制作用。为了进一步观察NST-2K对糖脂代谢的影响,我们测定了小鼠血浆、肝脏、十二指肠及脂肪组织中与糖脂代谢密切相关的几个关键分子水平,发现NST-2K能够缓解高脂饮食引起的肝脏炎症,抑制十二指肠胰脂肪酶活力,激活脂肪酸β-氧化系统并减少脂肪合成,从而抑制脂类蓄积,减小脂肪细胞体积,改善糖脂代谢。综上所述,本文应用DIO小鼠模型,证明了NST-2K通过(1)缓解肝脏炎症;(2)干扰食源性脂肪吸收;(3)促进/抑制脂肪分解/合成;发挥其减肥作用,且安全性高,不对食欲产生抑制作用。